オスラー病（遺伝性出血性末梢血管拡張症; hereditary hemorrhagic telangiectasia: HHT）は、反復する鼻出血、皮膚粘膜の末梢血管拡張、内臓病変（動静脈奇形）、常染色体優性遺伝を4徴候とする全身性血管疾患である。オスラー病は、末梢血管拡張あるいはその部位からの出血が種々の臓器に出現する多臓器疾患（multi-organ system disease）であるために臨床症状が極めて多岐にわたり、患者は内科（呼吸器内科、消化器内科、循環器内科）のみならず、脳外科、耳鼻咽喉科、小児科、皮膚科、歯科など極めて多くの診療科を初診する。従来、オスラーは欧米に多く、本邦では極めて稀な疾患と考えられてきたが、最近の疫学調査により、日本においても稀ならず存在することが明らかになってきている。
　現在、オスラー病の診断に関しては、国際的な診断規準が確立されている。また、オスラー病の予後を規定するのは合併症の併発と続発する感染症であるが、近年、殆どの合併症は治療が可能になっている。

欧米における遺伝疫学調査では、10,000人に1人と報告されている。日本の疫学としては、秋田県における遺伝疫学的調査により、その有病率は5,000～8,000人に1人と報告されている。

オスラー病は、常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性疾患であり、男女に関係なく50%の確率で子供に伝達され、ヘテロ変異で発症する。新規の突然変異（de novo変異）もみられるが、ほとんどの症例は親からの変異を受け継いでいる。遺伝的浸透率や重症度は家系毎に異なるが、反復性鼻出血を含めると、遺伝子変異が伝達された場合の最終的な遺伝的浸透率は95%以上とされる。
　現在まで、endoglin（ENG）、activin A receptor type like kinase 1（ACVRL -1 、あるいは ALK -1 ）、SMAD4（SMAD4）の3遺伝子が原因遺伝子として同定され、それ以外にも2カ所の遺伝子座の関与が示されている。これらは、いずれもtransforming growth factor (TGF)-βシグナル伝達系に関わる遺伝子であり、TGF-βシグナルの伝達系制御異常が、HHTの発症に大きく関わることが明らかになっている。

HHT の臨床病型としては、現在 HHT 1-4 のほか、若年性大腸ポリポーシスを伴う JP-HHT の5型が知られている。その原因遺伝子は、HHT1 がENG遺伝子、HHT2 が ACVRL -1（ALK -1）、JP-HHT が SMAD4 である。
　遺伝子型（genotype）と臨床病型（phenotype）に関しては、HHT1 と HHT2 が詳細に検討されている。動静脈奇形（AVM）の頻度は肺 AVM（PAVM）、脳 AVM（CAVM）が HHT1 で高く、一方、肝AVM（HAVM）は HHT2 に高率に存在する。皮膚粘膜の末梢血管拡張については、鼻粘膜、口腔粘膜では HHT1、HHT2 ともそれぞれ 90％、80％にみられ両遺伝子型間の差はないが、皮膚の血管拡張は HHT2 での頻度が高い。末梢血管拡張は年齢とともに増加するが、鼻腔粘膜は特に脆弱なために鼻出血は早期から出現し20歳までに約80％が発症する。
　日本の報告では、HHTの表現型に関して、HHT1がHHT2に比較して多く、PAVM，CAVMの合併頻度はHHT1 で高く、一方、HAVMは HHT2 に高く、これは欧米における合併頻度と同様である。遺伝子型別における症状発現の年齢は、鼻•口腔粘膜では HHT1、HHT2 とも若年からみられるが、HHT1 でより若年層から出現する。性差については HHT1、HHT2 ともに内臓のAVM が女性に多く、皮膚粘膜血管拡張には明らかな差はみられない。

オスラー病は、末梢血管拡張あるいはその部位からの出血が種々の臓器に出現する多臓器疾患であるために臨床症状が極めて多岐にわたる。
　本症の 90％以上が鼻出血で発症するために、初発症状としては鼻出血が最も多く、消化管出血、腹痛、口腔内出血、皮膚の末梢血管拡張がそれに次いで多くみられる。PAVMが胸部異常陰影として気づかれることもある。また、2つ以上の症状を同時に訴えることもしばしばみられる。PAVMを介した奇異性塞栓やCAVMによる一過性の痙攣、頭痛、めまい、あるいは脳卒中発作などの中枢神経症状を初発症状とすることもある。

鼻出血や口腔粘膜の出血には、血管収縮剤や止血剤を含ませたスポンゼルの圧迫や軟膏治療が行われる。さらに鼻腔内の末梢血管拡張に対して、レーザーなどによる粘膜焼灼術が行なわれ、重症例に対しては鼻粘膜皮膚置換術が行なわれる。
　PAVM自体は常に破裂の危険があり、奇異性塞栓症の予防、低酸素血症の改善の目的で、PAVMに対して経カテーテル塞栓術などが行なわれる。PAVMの流入血管径は3mm以上が塞栓術の適応である。血管塞栓術に際しては、HHT合併PAVMの約60%が多発性であることには留意する必要がある。
　CAVMに関しては、症候性の場合、あるいは大きさが1〜3 cmの場合に、外科的治療、血管内治療、定位放射線療法を組み合わせた集学的治療が行なわれる。無症状の微小AVM は、経過観察されることが多い。
　消化管出血などによる低色素性貧血に対しては急速大量の出血が続いているのでなければ通常鉄剤投与のみでよい。重症の消化管出血に対し内視鏡的レーザー治療（アルゴンプラズマ凝固療法）が行なわれる。
　HAVMの塞栓術療法は時に致死的となるために、現在のところ本治療法は積極的には行なわれない。肝不全をきたした場合は内科的に治療が行なわれ、肝障害が重度になった場合には肝移植が考慮される。

HHTによる死亡率は2〜4％と報告されている。日本においては、死因として、脳膿瘍、敗血症、肝性脳症が報告されている。本症においては、血管内塞栓術、レーザー治療などにより多くの血管病変が治療可能になっており、脳膿瘍や敗血症、肝不全などの重篤な合併症が併発しなければ予後は比較的良好になってきている。

表１に示す1) 自然かつ反復性鼻出血、2) 皮膚・粘膜の末梢血管拡張、3) 内臓病変(消化管末梢血管拡張、肺・脳・肝・脊髄動静脈奇形(AVM))、4) 家族歴、の4項目の中で、3つ以上を有するものを「確実」、2つを有するものを「疑い」、2つ未満を「可能性は低い」と診断する。

重症度3以上を対象とする。重症度は、表２に示す1) 息切れを評価する修正MRC分類グレード、2) 動脈血ガス分析、3) 肺内シャント率、4) 肝動静脈奇形、消化管出血、5) 脳・脊髄動静脈奇形の重症度、6) 鼻出血の重症度の6項目のうち最も重い重症度とする。
　なお、治療を必要とする肺動静脈奇形が存在する場合、奇異性塞栓症の既往がある場合には重症度３とする。

軽症の鼻出血に対しては、血管収縮剤や止血剤を含ませたスポンゼルの圧迫や軟膏治療が行われる。中等症の出血に対してはレーザーなどによる粘膜焼灼術が行なわれ、重症例に対しては鼻粘膜皮膚置換術が行なわれる。
　PAVM に対しては経カテーテル塞栓術などが行なわれ、PAVMの流入血管径3mm以上が塞栓術の適応とされる。
　CAVMに関しては、症候性の場合、あるいは大きさが1〜3 cmの場合に、外科的治療、血管内治療、定位放射線療法を組み合わせた集学的治療が行なわれる。
　鼻出血、消化管出血などによる低色素性貧血に対しては鉄剤が投与される。急速大量の消化管出血に対しては内視鏡的レーザー治療（アルゴンプラズマ凝固療法）が行なわれる。

オスラー病とは関係しない肺、脳、肝臓、胃腸、脊髄などの動静脈奇形

塩谷 隆信、巽 浩一郎

はじめに

オスラー病は、難病法（「難病の患者に対する医療等に関する法律」平成26年法律第50号）に基づいて平成27年7月1日施行された指定難病の１つ（疾病番号227番）である。
　オスラー病（遺伝性出血性末梢血管拡張症； hereditary hemorrhagic telangiectasia: HHT）は、反復する鼻出血、皮膚粘膜の末梢血管拡張、内臓病変（動静脈奇形）、常染色体優性遺伝を4徴候とする全身性血管疾患である。オスラー病は、末梢血管拡張あるいはその部位からの出血が種々の臓器に出現する多臓器疾患であるために臨床症状が極めて多岐にわたり、患者は内科のみならず、耳鼻咽喉科、小児科、皮膚科、脳外科、歯科など極めて多くの科を初診する。呼吸器内科では肺動静脈奇形の診療時に本症に遭遇する。従来、オスラー病は欧米に多く、本邦では極めて稀な疾患とされてきたが、最近の疫学調査により日本における有病率は5,000～8,000人に1人と報告されている。オスラー病の診断に関しては、国際的な診断規準が確立されている。本症は、鼻出血、肺、脳、肝臓の動静脈奇形、消化管の末梢血管拡張症により、時に脳膿瘍、敗血症などの重篤な合併症をきたすが、近年、血管塞栓術、レーザー治療などによりその殆どの血管病変が治療可能になってきている。近年、オスラー病においては分子病態生理学に基づいた分子標的治療の有用性が報告され、その臨床応用も開始されている。
　以下、オスラー病に関する代表的なクリニカル・クエッション(CQ)と回答を提示する。

• CQ1. 「オスラー病（遺伝性出血性末梢血管拡張症）とはどのような病気ですか？
• CQ2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか？
• CQ3. この病気はどのような人に多いのですか？
• CO4. この病気の原因はわかっているのですか？
• CQ5. この病気は遺伝するのですか？
• CQ6. この病気ではどのような症状がおきますか？
• CQ7. この病気にはどのような治療法がありますか？
• CQ8. この病気はどういう経過をたどるのですか？
• CQ9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか？
• CQ10.　呼吸器内科診療でどのような時にオスラー病を疑うのですか?

CQと回答

CQ 1. 「オスラー病（遺伝性出血性末梢血管拡張症）とはどのような病気ですか？

オスラー病は、遺伝性出血性末梢血管拡張症あるいは遺伝性出血性毛細血管拡張症とも呼ばれる疾患で、全身の血管に異常（血管奇形）がおこり、その結果、出血症状があらわれる遺伝性の疾患です。症状はまちまちですが、この病気の遺伝子は、それを持つ親から子へと伝わリます。

CQ 2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか？

欧米では10,000人に1人、日本では5,000～8,000人に1人がこの病気の遺伝子をもっていると報告されています。しかし、病気の遺伝子をもっていても必ずしも発病するわけではありません。日本では、実際の患者さんの数は、10,000人くらいではないか、と推測されています。

CQ 3. この病気はどのような人に多いのですか？

オスラー病の原因になる遺伝子をもったひとがこの病気になります。ただし、遺伝子異常があるからといって必ず発病するわけではありません。

CO 4. この病気の原因はわかっているのですか？

オスラー病の原因は遺伝子の異常です。オスラー病の原因遺伝子として、代表的な3つの遺伝子(Endoglin, ACVRL-1, SMAD4)がわかっています。

CQ 5. この病気は遺伝するのですか？

常染色体優性遺伝ですから、確率論的にはオスラー病の親からオスラー病のお子さんが生まれる確率は50%ということになります。常染色体優性遺伝をする疾患では最も高頻度であるといわれています。

CQ 6. この病気ではどのような症状がおきますか？

いちばん多い症状は鼻出血で、80～90％の患者さんにみられます。異常な血管が、肺、脳、消化管、肝臓などにあるとそれぞれの臓器の症状がでます。肺では、息切れや血痰がでることがあり、胸部レントゲンで異常陰影として指摘されることもあります。脳では、頭痛やけいれんがおきることもあります。消化管出血や鼻出血が長く続くと、貧血になることもあります。

CQ 7. この病気にはどのような治療法がありますか？

鼻出血は、軽症であればスポンゼルの圧迫や軟膏治療、中等症であればレーザーなどによる粘膜焼灼術が行なわれます。重症例に対しては鼻粘膜皮膚置換術が行なわれます。
　肺動静脈奇形では、破裂、奇異性塞栓症（血管内の塞栓が全身にばらまかれる）、低酸素血症がおきるために、カテーテルによる血管内塞栓術治療が行なわれます。肺動静脈奇形の栄養血管径が3mm以上で塞栓術の適応とされています。脳動静脈奇形に関しては、症状がある場合、あるいは大きさが1〜3 cmの場合に、外科的治療、血管内治療、放射線療法を組み合わせた治療が行なわれます。消化管出血や鼻出血などによる貧血に対しては、急速大量の出血が続いているのでなければ、鉄剤が投与されます。重症の消化管出血に対しては内視鏡によるレーザー治療が行なわれます。

CQ 8. この病気はどういう経過をたどるのですか？

オスラー病では、最近、血管塞栓術やレーザー治療などにより、多くの血管病変が治療可能になってきています。重症な血管破裂、脳膿瘍、敗血症などの合併症が併発しなければ、予後は比較的良好であり、普通のひとと同じ生活が送ることができると考えられます。

CQ 9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか？

未治療の肺動静脈奇形がある人は、歯科治療などの際に、感染予防のための抗生物質の服用が推奨されています。

CQ 10. 呼吸器内科診療ではどのような時にオスラー病を疑うのですか?

胸部X線写真で肺動静脈奇形が疑われる異常陰影がある場合、あるいは低酸素血症がある場合にオスラー病が疑われます。肺動静脈奇形は、動脈血ガス検査，心臓エコー、胸部CTで診断されますが、確定診断は肺動脈造影検査で行なわれます。

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